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ISSN : 1976-7447(Print)
ISSN : 2287-7363(Online)
Journal of Biomedical Research Vol.13 No.3 pp.229-235
DOI : https://doi.org/10.12729/jbr.2012.13.3.229

Anti-obesity and anti-lipidemic effects of linalool in high-fat diet-induced obese mice

Hyoung-Chin Kim3*, Hyung-Seon Baek1, Sung-Hwan Kim1, In-Chul Lee1, Seong-Soo Kang1, Jin-Cheol Yoo2, Won-Kee Yoon3, Young-Kuk Kim3, Jong-Choon Kim1*
3Biomedical Mouse Resource Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology
1College of Veterinary Medicine, Chonnam National University, 2College of Pharmacy, Chosun University
Received 19 Jul. 2012, Accepted 21 Sep. 2012

Abstract

This study was performed to investigate the anti-obesity and anti-lipidemic ability of linalool (LL) in ApoE deficient mice fed a high-fat diet (HFD). Mice were divided into four experimental groups of eight each. Mice in the control group received a basic diet and oral repeated dose of the vehicle only for 12 weeks; mice in the HFD group received a HFD and oral repeated dose of the vehicle only for 12 weeks; and the HFD&LL25 and HFD&LL50 groups received a HFD and oral repeated dose of LL 25 and 50 mg/kg/day for 12 weeks, respectively. Mice in the HFD group showed a significant increase in body weight, spleen weight, and adipose tissue weight, compared with the control group. An increase in the serum levels of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase activities, total cholesterol (T-CHO), triglyceride (TG), and low density lipoprotein cholesterol was also observed in the HFD group. Histopathological examinations showed severe liver injuries, characterized by extensive fatty changes and hepatocyte degeneration/necrosis. On the contrary, oral administration with LL resulted in significantly improved HFD-induced obesity and hyperlipidemia, indicated by a decrease in adipose tissue weight, T-CHO, TG, and histopathological lesions. The results indicate that LL suppressed HFD-induced obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and hepatic steatosis, suggesting that LL might be a promising adjuvant therapy for treatment of these metabolic disorders related to corpulence.

Introduction

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비만은 체지방이 과도하게 축적된 상태 또는 생리적 필요량을 초과하는 체내 에너지의 축적 상태로 정의되며, 이로 인해 전 세계적으로 연간 280만 명 이상의 성인이 사망하여 5번째로 높은 사망요인으로 알려져 있다[1-3]. 또한, 뇌혈관 질환과 심장 질환, 당뇨병, 고혈압성 질환뿐만 아니라 소화기암을 비롯한 악성 종양의 발생을 증가시킨다고 한다. 비만은 고지방과 고염류 및 고탄수화물의 음식 섭취와 도시화에 따른 운동부족 등으로 인해 에너지 섭취량과 소비량의 불균형이 초래되어 나타나는 것으로 알려져 있다. 세계보건기구(WHO)의 2008년도 보고에 따르면, 전 세계적으로 약 15억 명의 성인이 과체중을 보이고 있고, 그 중 5억 명이 비만 인구로 분류된다고 하며, 최근 국내외적으로 유병률이 급증하고 있어 이에 대한 대책이 시급히 요구되고 있다[4-6]. 이로 인해 최근 들어 항비만제의 시장규모는 크게 성장하고 있으나 가장 많이 처방되는 제니칼(Xenical, orlistat)과 리덕틸(Reductil, sibutramine), 펜터민(phentermine) 등은 효능이 기대치에 미치지 못하거나 여러 가지 부작용으로 인해 시장잠재력이 부족한 실정이다[7].

Linalool (3,7-dimethyl-1,6-octadien-3-ol, LL)은 차와 오렌지, 포도, 망고, 레몬, 토마토, 바질 및 라벤더를 포함하는 여러 종의 꽃과 향료 식물에서 검출되는 monoterpene 알코올성 화합물이다. 이 물질의 특징적인 향기는 과일의 독특한 풍미와 향기를 더해줄 뿐만 아니라 최면, 진정, 스트레스 억제, 항경련, 체온저하, 진통 등 다양한 약리학적 효과를 나타내기 때문에 향료성 화장품이나 위생제품, 세정용품 등에 폭넓게 사용되고 있다[8-10]. 최근 연구보고에 따르면, 향료 식물인 고수(Coriandrum sativum Linne)에서 추출한 정유(essential oil)에는 약 79% 비율로 LL이 함유되어 있으며[11], 고수 정유는 혈당과 지질함량을 감소시키는 약리효과가 있다고 한다[12]. Yaghmaie 등[13]은 LL을 함유하는 감귤류 껍질의 정유가 혈중 중성지방(triglyceride, TG)과 콜레스테롤 및 저밀도 지단백(low density lipoprotein, LDL) 함량을 감소시킴을 증명한 바 있다. 이러한 연구결과는 LL이 혈중 지질과 콜레스테롤 함량을 감소시켜 항비만 효과를 나타낸다는 것을 암시해 주지만 아직까지 LL이 비만에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다.

고지방 사료(high-fat diet, HFD)의 급여는 혈장과 조직의 콜레스테롤과 TG 농도를 증가시켜 비만과 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 유발하는 것으로 잘 알려져 있다[14]. 본 시험에서는 마우스에게 HFD를 급여하여 비만과 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 지방간을 유발하고, LL의 병용투여가 비만과 고지혈증에 미치는 보호효과를 조사하고자 하였다.

Materials and Methods

공시동물 및 사육환경

본 시험에는 생명공학연구원 의생명마우스센터(충북 오창)에서 사육하고 있는 7주령의 apoliproprotein deficiency (ApoE KO) 수컷 마우스 35마리를 사용하였다. 본 시험에 사용된 ApoE KO 마우스는 동맥경화와 지질 및 콜레스테롤 연구에 많이 사용되는 질환동물로 알려져 있다[15]. 입수 후 1주일간의 검역 및 순화를 거친 뒤 건강하다고 판정된 것을 선발하여 시험에 제공하였다. 동물실의 사육환경은 온도 20 ± 1°C, 상대습도 50 ± 10%, 환기횟수 13~18회/hr, 조명시간 12시간(08:00 점등~20:00 소등) 및 조도 200~300 Lux로 설정된 사육환경에서 폴리카보네이트 사육상자에 사육상자당 5마리씩 수용하였으며, 사료와 물은 자유 급식시켰다. 본 실험에 사용된 모든 동물은 미국 National Research Council (1996)의 “실험동물의 관리와 사용에 관한 지침”에 따라 유지하였으며, 동물실험은 생명공학연구원 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인 하에 생명공학연구원 의생명마우스센터에서 수행하였다.

고지방식이에 의한 비만 유발

대조군(control) 동물에게는 실험동물용 일반사료(CD, D12450B, Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ, USA)를 급여하였으며, 고지방식이군(HFD 군)과 LL 시험군 동물에게는 HFD (D12492, Research Diets, Inc.)를 12주간 급여하여 비만을 유발하였다. 각 사료의 구성성분과 함량은 Table 1에 나타낸 바와 같다.

Table 1. Formula of control diet and high-fat diet.

시험물질 및 투여

본 시험에 사용한 LL은 생명공학연구원 천연물의약연구센터로부터 공급받아 사용하였으며, 순도는 99% 이상이었다. 시험물질은 매일 투여 직전에 투여용량에 맞게 0.5% carboxylmethylcellulose 용액(Sigma-Aldrich Co., MO, USA)에 용해하여 조제하였으며, 대조군과 HFD 군은 매체만을 투여하였다. 투여는 임상적용경로인 경구로 하였으며, 가장 최근에 측정된 개체별 체중을 기준으로 투여액량(10 ml/kg)을 계산하여 12주간 매일 오전 중에 반복 경구투여하였다.

시험군 구성 및 용량설정 근거

순화 및 검역 후 건강한 수컷동물 32마리를 선발하여 4개 시험군에 각 군당 8마리씩 배정하였다. 시험군은 일반사료만을 급여한 대조군과 HFD를 급여한 HFD 군 그리고 HFD를 급여하고 LL 25 또는 50 mg/kg을 투여한 2군(HFD&LL25와 HFD&LL50)의 LL 시험군으로 구성하였다. 본 시험에 사용된 LL의 유효용량은 이전 연구결과[8]와 임상예정용량을 참조하여 설정하였다.

일반증상 관찰 및 체중 측정

시험기간 중 매일 1회 이상 공시동물의 일반증상을 관찰하였으며, 주 2회씩 개체별 체중을 측정하였다.

부검 및 병리소견 관찰

12주간의 시험물질 투여가 종료된 날 저녁부터 하룻밤 동안 절식시킨 다음 익일 오전에 이산화탄소(CO2)로 마취하여 부검하였고, 주요 장기에 대해서 육안적 부검소견을 관찰하였다.

혈청생화학적 검사

부검 시 후대정맥으로부터 채혈한 혈액을 혈청분리관(Iatron Laboratoies, Inc., Japan)에 넣고 15분간 상온에 방치하였다가 2,800 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 혈청생화학검사는 생화학 자동분석장치(Dri-chem 4000i, Fujifilm Co., Japan)를 이용하여 아스파라진산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT), 총콜레스테롤(total cholesterol, T-CHO), TG, 크레아틴 인산효소(creatine phosphokinase, CPK), 혈중요소질소(blood urea nitrogen, BUN), 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL cholesterol, LDL-C), 알칼리성인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP), 크레아티닌(creatinine, CRTN), 혈당(glucose, GLU) 및 총단백질(total protein, TP) 농도를 측정하였다.

장기 및 지방조직 중량 측정

부검 시 간장, 비장, 신장, 심장 및 폐장과 신장주위, 부고환주위의 백색지방조직 및 어깨뼈의 갈색 지방조직을 적출하여 중량을 측정하였다.

Table 2. Effects of linalool on body weight changes in mice fed high-fat diet for 12 weeks.

조직병리학적 검사

부검 시 간 조직을 적출하여 10% 중성완충포르말린용액에 고정한 후 통상적인 조직절편 제작과 hematoxylin-eosin 염색을 실시하였고, 광학현미경하에서 조직학적 이상유무를 관찰하였다.

통계분석

시험결과는 평균과 표준편차로 표기하였으며, Student’s t-test로 시험군간 유의차를 분석하였다. 모든 통계분석은 GraphPad InStat v. 3.0 (GraphPad Software, Inc., CA, USA)을 이용하여 실시하였고, 5% 및 1%에서 유의차를 검정하였다.

Results

시험기간 중 일반증상을 관찰한 결과, 모든 시험군의 동물에서 시험물질의 투여와 관련된 어떠한 이상소견도 관찰되지 않았다.

각 시험군 동물의 체중을 측정한 결과는 Table 2에서 보는 바와 같이 대조군의 체중에 비해 HFD 군에서 8주 및 12주째의 체중과 시험기간 중의 증체량이 각각 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. LL 25 mg/kg을 투여한 HFD&LL25 군에서는 시험기간 중의 증체량이, 그리고 50 mg/kg을 투여한 HFD&LL50 군에서는 12주째의 체중과 시험기간 중의 증체량이 대조군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. 한편, HFD&LL25 군과 HFD&LL50 군의 체중은 HFD 군의 체중과 비교하였을 때 다소 감소한 경향이 인정되었으나 통계학적으로 유의성있는 차이는 인정되지 않았다.

혈청생화학적 검사결과(Table 3), HFD 군에서 AST와 ALT, T-CHO, TG 및 LDL-C 수치가 대조군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. HFD&LL25 군에서는 AST와 ALT 및 LDL-C 수치가 대조군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 증가하였고, HFD&LL50 군에서도 AST와 ALT 및 LDL-C 수치가 유의성 있게 증가한 반면 BUN 수치는 유의성 있게 감소하였다. 한편, HFD&LL50 군에서 T-CHO과 TG 수치는 HFD 군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 감소하였으며, AST와 ALT 및 LDL-C 수치는 통계학적인 유의차는 인정되지 않았지만 용량의존적인 감소경향이 인정되었다.

Table 3. Effects of linalool on serum biochemical values in mice fed high-fat diet for 12 weeks.

부검 시 주요 장기와 지방을 적출하여 중량을 측정한 결과는 Table 4에 제시하였다. HFD 군과 HFD&LL25 군 및 HFD&LL50 군에서 비장과 신장주위 지방, 부고환주위 지방 및 어깨뼈 갈색지방의 중량이 대조군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. 한편, HFD&LL25 군의 부고환주위 지방과 HFD&LL50 군의 신장주위 및 부고환주위 지방의 중량은 HFD 군에 비해 각각 통계학적으로 유의성 있게 감소하였다.

Table 4. Effects of linalool on organ and adipose tissue weights in mice fed high-fat diet for 12 weeks.

간의 조직병리학적 이상 유무를 관찰한 결과(Table 5), 대조군(Fig. 1A)에서는 어떠한 이상소견도 관찰되지 않았으나 HFD 군(Fig. 1B)에서는 지방변성(fatty change)과 간세포 변성/괴사(hepatocyte degeneration/necrosis)가 모든 동물에서 관찰되었다. HFD&LL25 군과 HFD&LL50 군(Fig. 1C)에서도 지방변성과 간세포 변성/괴사가 각각 6례씩 관찰되었으나 이들 소견의 빈도와 증상도(severity)는 HFD 군에 비해 용량의존적으로 감소하였다.

Table 5. Effects of linalool on hepatic histopathology in mice fed high-fat diet for 12 weeks.

Figure 1. Representative photographs of liver sections treated with HFD and/or LL. (A) A control mouse showing normal appearance. (B) A HFD-treated mouse showing moderate degeneration/necrosis of hepatocytes around the central vein region (open arrow) and severe fatty changes (closed arrow). (C) A HFD&LL50-treated mouse showing mild degeneration of hepatocyte and fatty changes. H&E stain. (×200).

Discussion

식이조절과 약물치료는 비만과 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 억제하고, 이와 관련된 대사성 질환의 유병률과 사망률을 감소시킨다는 많은 연구결과가 보고되어 있다[16, 17]. 그러나 비만과 고지혈증의 치료를 위하여 사용되는 합성의약품은 다양한 부작용을 가지고 있기 때문에 최근에는 천연식물과 같이 항비만에 약리활성을 보이는 새로운 기능성 식품의 개발이 각광을 받고 있다[18, 19]. 본 시험에서는 ApoE KO 마우스를 이용하여 HFD 급여로 인한 고지혈증과 고콜레스테롤혈증 및 비만 모델에서 LL의 비만 예방효과를 조사하고자 하였다. 시험결과, HFD 군에서는 현저한 체중 증가와 함께 간기능과 지질 관련 혈청생화학 수치 및 지방중량의 증가를 나타내었으며, 또한 간의 조직학적 이상이 관찰되었다. 본 시험결과는 HFD 급여가 비만과 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 야기한다는 이전 연구결과와도 잘 일치한다[20]. 반면, LL의 병용투여는 HFD 급여에 의한 간의 기능 및 조직학적 이상과 혈중 지질농도 및 지방 중량의 증가를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.

체중측정 시 HFD 군에서 관찰된 8주 및 12주째의 체중과 시험기간 중 증체량의 증가는 HFD의 급여에 의한 소견으로 HFD가 ApoE KO 마우스의 체중증가를 유발한다는 이전의 연구결과와 일치한다[21]. LL 병용투여군에서도 체중 및 시험기간 중 증체량의 증가가 관찰되었으나 HFD 군에 비해 다소 약한 경향을 보였다. 이는 현저하지는 않지만 LL의 병용투여에 의한 체중감소 효과로 판단되며, 이러한 체중감소 효과는 비만관련 질환과 대사 상태를 다소 개선할 수 있을 것으로 사료된다[22].

LDL-C은 TG와 함께 대부분 지단백이라는 거대분자의 형태로 존재하고 콜레스테롤의 약 3/4은 LDL-C을 형성한다[23, 24]. 본 시험에서 혈청생화학 분석 시 HFD 군에서 관찰된 T-CHO과 TG 및 LDL-C 수치들의 증가는 식이 내 지방과 콜레스테롤 함량의 증가에 기인한 것으로 판단되며, HFD 급여가 지질관련 혈청생화학 수치를 증가시킨다는 이전의 연구결과와도 잘 일치한다[19]. 반면, LL 병용투여군에서는 HFD 군에 비해 T-CHO와 TG 수치가 용량의존적으로 감소하였다. 이전 연구에 따르면, LL을 다량 함유하고 있는 고수 정유는 HFD를 급여한 랫드의 혈청 T-CHO과 TG 및 LDL-C 수치를 감소시키며[12], 감귤류 껍질의 정유 역시 랫드의 혈청 TG와 T-CHO 및 LDL-C 농도를 낮추어 준다고 한다[13]. 콜레스테롤 억제 기전연구에서 고수 정유는 콜레스테롤의 합성과 분해에 영향을 끼쳐 혈중 콜레스테롤 수치의 감소를 나타내며[25], 지방 분해효소의 활성을 증가시켜 TG 수치를 감소시킨다고 한다[26]. 상기한 문헌들과 본 시험의 연구결과는 LL이 지질관련 혈청생화학 수치를 감소시킨다는 것을 명확히 보여주는 것으로써, LL이 지질의 합성 및 분해와 관련된 기전에 의하여 비만과 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 치료에 유용할 수 있음을 암시해 준다. 한편, 호로파(fenugreek), 마늘, 생강, 양파, 붉은 고추, 심황(turmeric) 등의 향신료 식품도 고지혈증과 고콜레스테롤혈증을 억제하는 것이 증명된 바 있다[27]. 식품 중의 향신료는 지질대사에 관여하는 담즙산에 영향을 끼치고, 지질의 장 흡수 억제와 콜레스테롤 배설을 촉진하는 기능이 있다고 한다[28, 29]. 그러나 본 시험에서 지질관련 혈청생화학치의 억제기전은 알 수 없었으며, 명확한 기전을 규명하기 위해서는 보다 세부적인 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.

장기중량 측정 시 HFD 군에서 관찰된 비장중량의 증가는 명확한 원인은 알 수 없었으나 이전 시험[30]의 결과와 일치하는 소견이었으며, LL 병용투여군에서도 비장 중량의 증가가 관찰된 것으로 보아 LL의 투여가 비장중량의 증가에는 영향을 끼치지 않은 것으로 확인되었다. 백색지방과 갈색지방은 체내 에너지의 저장과 체온 유지 및 에너지 균형에 중요한 역할을 하지만 과도한 내장지방의 축적은 비만과 밀접한 관련이 있으며 여러 대사질환을 일으키는 중요한 요인으로 알려져 있다[31]. 본 연구에서는 HFD 급여에 의해 갈색 및 백색지방의 중량 증가가 나타났으며, 이는 HFD를 4주간 공급한 랫드에서 내장지방의 중량이 증가한다는 이전의 연구결과와 일치한다[31]. 반면, LL 병용투여군에서는 HFD 군에 비해 백색지방과 갈색지방의 중량이 용량의존적으로 감소하였다. 이러한 결과는 HFD 급여에 의한 지방 축적에 대하여 LL의 병용투여가 억제효과를 나타낸다는 것을 보여주며, LL이 내장지방 축적으로 인한 비만과 대사 장애를 효과적으로 예방할 수 있음을 암시해 주고 있다.

간은 탄수화물로부터의 지방산 합성과 지질의 흡수, 저장, 방출 등에 중추적인 역할을 하여 혈중의 지질 함량과 지방산 산화를 조절한다. HFD 급여에 의한 간독성 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만 간세포 내 지질 축적이 산화적 손상을 증가시키며, 대식세포가 사이토카인을 유도하여 간세포에 손상을 일으킨다고 보고된 바 있다[32]. AST와 ALT 등의 효소는 간세포 괴사와 간조직의 파괴가 진행됨에 따라 혈중으로 유리되어 높은 활성을 나타내며, 간독성과 기능이상의 민감한 평가지표로 이용되고 있다[33]. 본 시험에서 HFD를 급여한 시험군에서 관찰된 AST와 ALT 수치의 증가는 HFD에 의한 간기능 이상 소견으로 판단되며, 이러한 소견은 간의 지방변성과 간세포 변성/괴사를 포함한 조직학적 소견과도 일치되는 결과이다. 한편, LL 병용투여군의 AST와 ALT 수치는 HFD 군과 통계학적으로 차이가 인정되지는 않았지만 용량의존적으로 감소한 경향을 보였고, 조직학적 이상소견의 빈도와 증상도도 용량의존적으로 감소하여 HFD 급여에 의한 간기능 이상에 대해 보호효과를 나타내는 것으로 사료된다. 한편, BUN은 CRTN과 함께 신장기능을 평가하는 주요 지표로써 신장기능 이상 시 배설기능의 저하로 인해 혈중농도가 특이적으로 증가하게 되나 BUN 수치의 감소는 임상적 중요성이 없는 것으로 알려져 있다[34]. 따라서 본 시험의 HFD&LL50 군에서 관찰된 BUN 수치의 감소는 HFD나 LL의 투여와는 관련이 없는 우발적인 소견으로 판단된다.

결론적으로 본 시험결과는 LL의 투여가 HFD로 유발된 비만과 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 지방간을 효과적으로 억제한다는 것을 보여준다. 따라서 LL은 비만 및 이와 관련된 대사성 질환을 예방할 수 있는 건강식품으로써 유용하게 활용될 수 있을 것으로 생각된다.

Acknowledgements

본 논문은 한국생명공학연구원 Research Initiative program의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감사 드립니다. 또한 본 논문은 2011년도 농촌진흥청 차세대 바이오그린사업21 사업(과제번호: PJ008140)의 지원에 의해 이루어진 연구이며, 이에 감사 드립니다. 또한 이 논문은 2010년도 정부(교육과학기술부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었으며(No.2010-0029178), 이에 감사드립니다.

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