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ISSN : 1976-7447(Print)
ISSN : 2287-7363(Online)
Journal of Biomedical Research Vol.13 No.3 pp.201-207
DOI : https://doi.org/10.12729/jbr.2012.13.3.201

Comparison of the antibacterial activities according to the extracting methods of Cinnamomum cassia against Helicobacter pylori

Okjin Kim2,4*, Hyun-A Lee1, Sunhwa Hong2, Yung-Ho Chung3
2Center for Animal Resources Development, Wonkwang University, Iksan 570-749, Korea
4Digestive Disease Research Institute, Wonkwang University, Iksan 570-749, Korea
1Korean Medicin(KM)-Based Herbal Drug Reserch Group, Korea Institute of Oriental Medicine, Dajeon 305-811, Korea
3Department of Companion Animal and Animal Resources Science, Joongbu University, Geumsan 312-702, Korea
Received 3 Jun. 2012, Accepted 14 Sep. 2012

Abstract

In this study, a medicinal herbal plant, Cinnamomum cassia, was extracted by three different methods using water, methanol, or ethanol. For anti-helicobacter activity screening, inhibitory zone tests as an in vitro assay were performed respectively with the extracting compounds. As the result of inhibitory zone test, Cinnamomum cassia extract exhibited strong anti-helicobacter activity. In addition, we performed a comparison of the antibacterial activities according to the extracting methods of Cinnamomum cassia against Helicobacter pylori. The 70% ethanol-extracted compound exhibited stronger anti-helicobacter activity than the compounds extracted with water or methanol. These results indicate that it can be used for treatment against H. pylori infection and protected against H. pylori-induced pathology using 70% ethanol-extracted Cinnamomum cassia.

Introduction

Helicobacter pylori (H. pylori)는 나선형의 만곡형 그람음성 간균(spiral, curved, Gram negative, rod shape bacteria)으로서 급성 및 만성위염, 소화불량, 흡수장애증, 저산증, 위궤양, 십이지장궤양, 위암 및 위림프종에 이르는 각종 소화기 질환의 주요한 원인 인자로 밝혀지고 있다[1-3].

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H. pylori 치료방법으로 3제요법(Triple therapy)이 있는데 이는 bismuth (BIS)와 tetracyclin (TC) 및 metronidazole (MET)을 투여하는 방법이다[4]. 또한 amoxicillin (AMOX)이나 clarithromycin (CLA) 중 한 가지 항생제와 proton pump inhibitor (PPI)를 동시에 투여하는 2제 병합요법, ranitidine bismuth cirate (RBC)와 CLA를 동시에 투여하는 2제요법 등이 소개되었으나 부작용 및 박멸효율성의 문제로 최근에는 추천되지 않는다[5]. 현재 H. pylori 박멸의 1차 처방에는 bismuth 제제를 포함하는 3제요법, PPI를 포함하는 2제요법, ranitidine bismuth citrate 제제를 포함하는 3제요법, BIS를 근간으로 하는 3제요법에 PPI를 추가하는 4제요법 등이 권고 된다[5, 6]. 오늘날 H. pylori 박멸을 위하여 PPI를 기본으로 항생제를 포함한 3제 요법이 치료의 주를 이루고 있는데 이와 같은 항생제의 사용은 필연적으로 이들 항생제에 대한 내성률의 증가를 초래 하며 우리나라는 서구보다도 높은 내성률을 보이고 있다[7, 8]. 특히 CLA에 대한 내성률은 꾸준하게 증가하고 있는 실정이다[9, 10].

H. pylori가 위궤양 및 위암을 유발하는 심각한 결과와 막대한 경제적 손실을 초래함에도 불구하고 현재 H. pylori를 효과적으로 예방할 수 있는 방법은 국내외적으로 전무한 상태이다[8, 11]. 현재 H. pylori에 관한 개발된 대책은 H. pylori 감염 진단 후 치료의 형태이며 이 때 사용되는 치료제는 항생제 MET를 주로 사용하고 있는데 이에 대한 내성과 항생제 부작용의 문제가 야기되고 있어 새로운 기전의 예방 및 치료제의 개발이 필요한 실정이다[9, 10]. 새로운 항생제의 개발 분야에서 크게 각광을 받고 있는 것으로 기존 화합물에 기초한 항생제와 연관 관계가 먼 천연물 유래의 안전한 항생 물질이 있으며 천연물은 화합물 보다 다양성이 크고 안전하여 천연물 유래 항생 물질의 사용은 높은 안전성과 항생제 내성 문제의 해결 측면에서 큰 장점을 가지고 있다[12],

본 연구는 사람에 위암 및 위궤양을 유발하여 심각한 임상결과를 초래하는 H. pylori에 대한 천연물 계피 추출물의 항균 효과를 알아보고 추출방법에 따른 항균 효과 차이를 규명하여 가장 효과가 좋은 계피 추출 조건을 확립하고자 본 연구가 계획되었다.

Materials and Methods

천연물 계피 물, 메탄올 및 에탄올 추출물 조제

익산시 대학한약국으로부터 구입한 건조된 계피(Cinnamomum cassia)를 분쇄기(대성아트론, DA700)로 입자 크기가 30메시 이하가 되도록 분쇄하여 천연물 분말을 수득한 후, 각각을 물, 메탄올 및 에탄올 추출법에 의하여 시험에 사용될 시료를 취득하였다.

물 추출물을 얻기 위하여 상기에서 수득한 건조된 천연물 분말 1.0 kg을 60°C의 물 1.5리터(litre)로 3시간 추출하는 조작을 3회 반복한 후 추출물을 거어즈로 1차 여과하고 3000 × g에서 3분간 원심 분리하였다.

메탄올 추출물을 얻기 위하여 상기에서 수득한 건조된 천연물 분말(1 kg) 질량의 3배(v/w)에 해당하는 증류수를 포함하는 70% 메탄올 수용액을 가하여 100°C에서 3시간 동안 환류 냉각 추출한 후 추출물을 거어즈로 1차 여과하고 3000 × g에서 3분간 원심분리하였다.

에탄올 추출물을 얻기 위하여 상기에서 수득한 건조된 천연물 분말(1 kg) 질량의 3배(v/w)에 해당하는 증류수를 포함하는 70% 에틸알콜 수용액을 가하여 100°C에서 3시간 동안 환류 냉각 추출한 후 추출물을 거어즈로 1차 여과하고 3000 × g에서 3분간 원심 분리하였다.

이후 물, 메탄올 및 에탄올 추출 과정에서 얻은 원심분리후의 상층액 만을 각각 취하여 0.2 μm filter (Nalgene, New York, USA)로 여과하였다. 이 여과액을 rotary evaporator (EYELA, Tokyo, Japan)로 농축하고, 이 농축액을 Ultra-Low temperature freezer (Nihon freezer, Japan)에서 동결시켰다. 동결된 계피 추출물을 동결건조기(Labconco, USA)로 동결 건조하여 물 추출물 150 g, 메탄올 추출물 300 g 및 에탄올 추출물 600 g을 각각 얻었으며, 사용 때까지 −20°C에서 보관하였다.

H. pylori 배양

H. pylori (ATCC 43504, American Tissue Culture Collection, Rockville, MD) 균주를 10% calf serum이 첨가된 브루셀라 한천배지에 접종 후, 10% CO2 및 100% 습도가 유지되는 37°C incubator에서 3일간 배양 하였다. 배양된 H. pylori를 멸균된 PBS (pH 7.2)가 들어 있는 튜브에 모은 후, 1 ml 당 2.0 × 109 colony-forming unit (CFU)의 균수를 포함하게 준비하여 실험에 사용하였다.

In vitro 헬리코박터 항균 효능 실험

H. pylori 균주를 10% calf serum이 첨가된 브루셀라한천 배지에 도말(streak)하고 대조를 위한 항생제 디스크 Gentamycin (바이엘동물약품, 한국), Kanamycin (바이엘동물약품, 한국) 및 Enrofloxacin (바이엘동물약품, 한국)을 적용용량으로는 각각 0.25, 0.5, 0.25 mg씩 적용 하였다. 천연물 추출물 30 mg을 dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma, USA) 100 μl에 녹여 300 mg/ml 농도로 디스크 여과지에 5 μl씩 100 (적용용량 1.5 mg), 10-1 (0.15 mg), 10-2 (0.015 mg)과 용매대조를 위한 DMSO를 각각 적용하였다.

계피 물 추출물과 메탄올 추출물 및 에탄올추출물의 항균 효과 비교 실험을 위하여 각 시료 당 3개의 플레이트에 준비된 H. pylori 균이 접종된 배지에 멸균된 디스크를 배치하고, 이후 10% CO2, 100% 습도가 유지되는 항온기에서 배양하였다. H. pylori 균을 접종한 후 6, 12, 24, 48 및 60시간 후 각각 표준자를 이용하여 clear zone의 지름으로 표현되는 억제범위를 측정하여 균이 자라지 않은 clear zone을 관찰하였다. 디스크는 각 균주 당 3개씩 검사하여 억제 범위의 평균값을 분석하였다. 결과의 평가는 항생제 디스크 각각의 주변 clear zone 형성을 관찰하고 형성된 clear zone의 지름을 측정하여 지름이 클수록 항균 효과가 높은 것으로 판정하였다. 각 플레이트의 clear zone 결과를 측정 후 평균과 표준편차를 구하여 비교하였다.

Results

계피 물 추출물의 결과

H. pylori 세균 배양 플레이트에 적용한 대조 항생제 디스크들과 계피 물 추출물을 적용한 후 37°C incubator에서 추가 배양 하면서 적용 디스크 주변 clear zone의 지름크기를 측정한 결과 각각의 디스크 주변에 H. pylori세균이 증식하지 못하는 clear zone을 관찰할 수 있었다(Table 1). 실험결과 Table 1과 같이 적용 후 12시간째 가장 큰 clear zone의 지름을 관찰할 수 있었는데, DMSO의 경우 clear zone 크기를 관찰할 수 없었고 대조군으로 사용된 Gentamycin의 경우 9.7 ± 0.58 mm, Kanamycin 9.7 ± 0.58 mm, Enrofloxacin 15.0 ± 1.00 mm이었으며, 계피 물 추출물 1.5 mg 적용에 의하여 13.7 ± 0.58 mm, 계피 물 추출물 0.15 mg 적용에 의하여 7.3 ± 0.58 mm, 계피 물 추출물 0.015 mg 적용에 의하여 6.7 ± 1.15 mm이었고, 계피 물 추출물 0.0015 mg 적용에 의하여는 clear zone을 관찰할 수 없었다(Fig. 1).

Table 1. Anti-helicobacter activities of water extract from Cinnamomum cassia

Fig. 1. The anti-helicobacter activities of water extract from Cinnamomum. The diameter of clear zone reveals anti-H. pylori activities of the inoculated materiel. DMSO: Dimethyl sulfoxide, Genta: Gentamycin (0.25 mg), Gana: Kanamycin (0.5 mg), Enro: Enrofloxacin (0.25 mg), C-1.5: extract 1.5 mg, C-0.15: extract 0.15 mg, C-0.015: extract 0.015 mg, C-0.0015: extract 0.0015 mg.

계피 메탄올 추출물의 결과

실험결과 Table 2와 같이 적용 후 12시간째 가장 큰 clear zone의 지름을 관찰할 수 있었는데, DMSO의 경우 clear zone크기를 관찰할 수 없었고 대조군으로 사용된 Gentamycin의 경우 8.3 ± 0.58 mm, Kanamycin 9.3 ± 0.58 mm, Enrofloxacin 15.7 ± 1.15 mm이었으며, 계피 메탄올 추출물 1.5 mg 적용에 의하여 12.7 ± 0.58 mm, 계피 메탄올 추출물 0.15 mg 적용에 의하여 9.7 ± 0.58 mm, 계피 메탄올 추출물 0.015 mg 적용에 의하여 6.0 ± 1.00 mm이었고, 계피 메탄올 추출물 0.0015 mg 적용에 의하여는 clear zone을 관찰할 수 없었다(Fig. 2).

Table 2. Anti-helicobacter activities of methanol extract from Cinnamomum cassia

Fig. 2. The anti-helicobacter activities of methanol extract from Cinnamomum. The diameter of clear zone reveals anti-H. pylori activities of the inoculated materiel. DMSO: Dimethyl sulfoxide, Genta: Gentamycin (0.25 mg), Gana: Kanamycin (0.5 mg), Enro: Enrofloxacin (0.25 mg), C-1.5: extract 1.5 mg, C-0.15: extract 0.15 mg, C-0.015: extract 0.015 mg, C-0.0015: extract 0.0015 mg.

계피 에탄올추출물의 결과

계피 에탄올 추출물의 In vitro 헬리코박터 항균 효능 실험에 대한 실험결과는 Table 3과 같았다. 시험물질 적용 후 12시간째 관찰한 클리어존의 비교 결과, 계피 물 추출물과 메탄올 추출물에 비교하여 클리어존의 크기가 더 큰 것을 확인할 수 있었다. 더욱이 계피 물 추출물과 메탄올 추출물 0.0015 mg 적용에 의하여는 clear zone을 관찰할 수 없었으나, 계피 에탄올 추출물의 경우에 5.3 ± 0.58 mm의 클리어존을 관찰할 수 있었다(Fig. 3).

Table 3. Anti-helicobacter activities of ethanol extract from Cinnamomum cassia

Fig. 3. The anti-helicobacter activities of ethanol extract from Cinnamomum. The diameter of clear zone reveals anti-H. pylori activities of the inoculated materiel. DMSO: Dimethyl sulfoxide, Genta: Gentamycin (0.25 mg), Gana: Kanamycin (0.5 mg), Enro: Enrofloxacin (0.25 mg), C-1.5: extract 1.5 mg, C-0.15: extract 0.15 mg, C-0.015: extract 0.015 mg, C-0.0015: extract 0.0015 mg.

Discussion

H. pylori의 유병율은 한국인에서 8살에 80%, 20살 이상에서는 90%를 보이는 것으로 보고되고 있다[13]. 이러한 자료들에 의하면 대부분의 한국인들은 Helicobacter에 감염되어 있으며, 평균 40~45년 이상의 생애 동안, H. pylori에 감염된 상태로 지낸다는 것을 알 수 있다. 또한 국내의 높은 위암 발생율은 H. pylori의 높은 유병율과 연관된 결과임을 알 수 있다[13]. 이러한 연구 결과들에 의하면 H. pylori는 위암의 유발 인자로서 H. pylori 치료 및 감염대책 마련이 시급한 것을 알 수 있다.

지금까지 많은 항생제들이 H. pylori에 대해 우수한 항균효과가 있음에도 불구하고 단일 항생제 및 복합치료로 성공하지 못하고 있고, 항생제 투여에 의한 내성 균주 출현 및 위내에서의 약물의 침투성과 치료 후에 성장이 억제되었던 균의 재증식 등의 문제가 존재한다[14]. 항균제 내성은 H. pylori 제균 실패의 주요 원인이다. 일반적으로 일차 제균치료제로는 PPI, AMO, CLA 또는 MET 삼제요법이 권장되지만, 국내의 MET 내성률이 25.8~66.2% 정도로 보고되고 있다[9, 10, 15]. 국내의 CLA 내성률은 2.5~13.8%로 보고되어 있다. 해당 지역에서 또는 특정 환자군에서 CLA에 대한 원발성 내성률이 15%가 넘으면 경험적인 일차치료제로 CLA 사용이 어렵다[9, 16]. 이러한 제균율의 감소에 가장 많은 영향을 미치는 요인은 항생제 내성으로서 이 중 CLA를 제외한 나머지 항생제들에 대한 MIC 기준이 국제적으로 합의되지 않았기 때문에 실험실마다 비교가 어려운 실정이나 국내 한 연구기관에서의 지속적인 연구에 의하면 AMX와 CLA는 1987년에는 0%의 내성율에서 2003년에는 각각 18.5%와 13.8%으로 내성율이 증가하였으며 MET도 52.9%에서 66.2%로 내성율이 증가했음을 알 수 있다[17]. 이러한 항생제 내성의 대안으로서 천연물 유래 항균 효능 물질의 개발이 새로운 대안으로 제시되고 있다. 약용식물은 인류의 역사가 시작된 이래, 오래 전부터 민간요법적인 치료제로 사용되어 왔으며, 최근에는 분자약물학의 급속한 진보에 따라 수많은 천연 항균제가 현대 의약품으로 적용되는 수준에 도달하였다[18]. 현재 항생제 내성 및 다제내성 세균의 증가로 치료가 어려운 경우가 많아졌으며, 앞으로 세균감염 치료가 더욱 어려워 질 것으로 세계적인 전문가들이 예측하고 있다[19]. 이에 따라 다제내성균에 대하여 항균효과를 가지는 새로운 항생물질의 개발이 절실히 요구되고 있으며, 학계와 산업계에서는 새로운 항생물질인 천연항생제 개발에 많은 노력을 기울이고 있다[18].

H. pylori가 위궤양 및 위암을 유발하는 심각한 결과와 막대한 경제적 손실을 초래함에도 불구하고 현재 H. pylori를 효과적으로 예방할 수 있는 방법은 국내외적으로 전무한 상태이다. 현재 H. pylori에 관한 개발된 대책은 H. pylori감염 진단 후 치료의 형태이며 이 때 사용되는 치료제는 항생제 MET를 주로 사용하고 있는데 이에 대한 내성과 항생제 부작용의 문제가 야기되고 있어 새로운 기전의 예방 및 치료제의 개발이 필요한 실정이다. 본 연구에서 항균효능이 기대되는 계피 추출물의 추출방법에 따른 anti-H. pylori 효능을 비교 평가한 결과, 계피 추출물은 물 추출, 메탄올 추출 및 에탄올 추출 모두 우수한 항균 효과를 확인할 수 있었으며, 그 중 에탄올 추출물이 가장 우수한 항헬리코박터 효능을 보이는 것을 확인하였다.

계피(Cinnamomum cassia Blume)는 반관상, 반통상 또는 한쪽으로 말려 들어가 있는 관상의 껍질인데, 대부분 조각 형태로, 크기 는 다양하다. 바깥 면은 짙은 적갈색이고 내면은 평탄하나 역시 적갈색이고 파절이 용이하다. 특이한 향이 있고 맛은 처음에 약간 달고 매우며 나중에는 점액성을 띄고 떫다. 계피는 다양한 효능과 향이 있어 한방 및 민간요법에서 널리 사용되어 왔으며, 차, 음료 또는 한약의 재료로 오랫동안 사용되고 있다. 알려진 약리작용으로는 혈압강화, 말초혈관 확장, 혈액순환이 있고, 한방에서는 감기, 진통에 사용되고 있다[20]. 계피에는 cinnamaldehyde가 50%로 가장 많이 함유되어 있으며, 이외에도 cinnamic acid, benaenpropranal, benaenpropranal, borneol, benzaldehyde, camphene, coumarin, β-sitosterol, choline, vanillic acid, protocatechuic acid 등이 분리 보고되어 있다[21]. 현재까지 골다공증 치료효과[22], 면역활성 효과[23], amphotericin B의 항진균 효과의 증가[24], 항균효과[25-27], 진경효과[21], 항산화 효과[28, 29], 항알레르기 효과[30] 등 매우 다양한 계피 추출물의 약효가 동물 및 임상실험을 통해 알려져 있다. 특히, 근래에 들어 계피의 항산화 효과에 대한 연구가 증가되고 있다[28, 29]. 또한 최근 항산화 활성을 나타내는 물질들이 역류성 식도염에도 양호한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다[31].

본 연구에서 계피 물 추출물과 메탄올 추출물 및 계피 에탄올 추출물의 헬리코박터 균에 대한 항균 감수성은 겐타마이신과 가나마이신보다 우수한 수준의 억제 범위를 보였으며, 엔로플록사신과 유사한 정도의 억제 범위를 보였다. 또한, 계피 물 추출물과 계피 메탄올 추출물 및 계피 에탄올 추출물에 의한 헬리코박터균 배양 플레이트에 적용한 디스크 각각의 주변 clear zone의 지름은 적용 후 12시간째에 가장 크게 관찰되었다. 추출 방법에 따른 계피 추출물의 항헬리코박터 효능을 비교 연구한 결과, 에탄올 추출물은 메탄올 추출물 및 물 추출물 보다 디스크 주변의 clear zone의 지름이 더 크게 나타남으로써, 헬리코박터 균에 대한 항균 효과가 더 우수함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터 본 연구자들은 항헬리코박터 효능을 보이는 계피 추출물의 제조 방법으로 70% 에탄올을 이용한 추출법을 사용하는 것이 헬리코박터 균에 대한 항균 효과가 가장 우수하다는 것을 규명하였다.

이상의 결과를 종합한다면, 천연물 유래 계피 추출물은 우수한 항헬리코박터 항균 효능을 가지고 있으며, 70% 에탄올을 이용한 추출법을 사용하는 것이 헬리코박터 균에 대한 항균 효과가 가장 우수하였다. 본 연구 결과로부터 향후 H. pylori 치료제 개발의 우수한 후보물질로서 계피 에탄올 추출물이 이용 될 수 있을 것으로 판단되었다.

Acknowledgements

본 연구는 이 논문은 2011년도 정부(교육과학기술부)의 재원으로 한국연구재단의 기초연구사업(2010-0021940)을 지원받아 수행되었으며, 이에 감사 드립니다. 또한 본 연구의 수행 동안 기술적인 지원을 아끼지 않은 원광대학교 동물자원개발연구센터(Center for Animal Resources Development)의 한상준, 김동우, 최은정 연구원의 수고에 감사 드립니다.

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